Fils de Pablo Forlan, également international uruguayen, Diego est formé à l'Independiente en Argentine.
Il se révèle au grand public en marquant 37 buts en 3 saisons malgréplusieurs blessures.Sir Alex Ferguson, l'entraîneur de Manchester United, remarque ses bonnes performances et l'achète. En deux saisons et demi, il marque 13 buts à Manchester, soit trois fois moins qu'à
l'Independiente.
Diego Forlan est transféré en 2004 à Villareal pour la somme de 4 millions d'euros. Là bas, il retrouve son meilleur niveau, terminant d'ailleurs meilleur buteur du championnat d'Espagne en 2005. Lors de l'été 2007, il est transféré à l'Atletico Madrid pour la somme de 21
millions d'euros. Les Madrilènes sont en effet orphelins de Fernando Torres qui est parti à Liverpool. A Madrid, Diego s'impose comme l'un des plus grands buteurs du championnat d'Espagne. Lors de la saison 2008/2009, il prouve qu'il est l'un des meilleurs attaquants au monde en inscrivant 32 buts en 33 matchs de championnat. Il reste l'un des grands artisans de la bonne saison de l'Atletico que ce soit en championnat ou en Ligue des champions.
Il prouve encore son sens du but en ouvrant le score pour l'Atletico Madrid face à Fulham le 12 mai 2010, lors de la finale de l'Europa League à Hambourg, et s'offre même un doublé sur deux passes décisives de Sergio Agüero. Il permet ainsi à l'Atletico de remporter le second trophée européen de son histoire.
